
El núcleo de su obra fue la poesía, a la que entendía como un arte inseparable del conjunto de experiencias de la vida cotidiana. Fue una pieza clave en el paralelismo entre pintura y poesía que fracturó la problemática estética de las décadas anteriores y generó nuevas prácticas de vanguardia en la literatura y el arte modernos. Desde sus primeros poemas, escritos en 1897, expresó su inquietud por temas como el recuerdo, la angustia, el amor, la melancolía y el erotismo, y su intento de innovación literaria lo situó como una figura de transición entre el movimiento simbolista y el surrealista. Dirigió y editó una colección de clásicos eróticos (Los maestros del amor, 1909), colaboró en numerosas publicaciones, como París-midi, Mercure de France y Les Marges, en las que hacia 1909 firmaba con el seudónimo de Louise Lalane, y fundó las revistas Le Festin d'Esope (1903) yLes Soirées de París (1912).

Escribió algunos de sus textos más recordados, como los poemas gráficos de Caligramas (1918), "ideogramas líricos" que abrirán el camino a los experimentos de la poesía visual durante el resto del siglo, y los dramas surrealistas Los pezones de Tiresias (1917) y El color del tiempo(1918). El 2 de mayo de 1918 contrajo matrimonio con Jacqueline Kolb, y el 9 de noviembre del mismo año murió víctima de la epidemia de gripe que azotaba París.
En los poemas de Caligramas, aparecidos póstumamente, Guillaume Apollinaire llevó al extremo la experimentación formal de sus anteriores obras, preludiando la escritura automática surrealista al romper deliberadamente la estructura lógica y sintáctica del poema. Son célebres, por otro lado, sus «ideogramas», en que la tipografía servía para «dibujar» objetos con el texto mismo del poema, en un intento de aproximarse al cubismo y como expresión del afán vanguardista de romper las distinciones de géneros y artes.